L’Enigma dell’Epistasi: Quando i Geni Interagiscono in Modo Inaspettato
Nel corso degli ultimi 100 anni, i biologi hanno compiuto enormi progressi nella comprensione del ruolo dei milioni di pacchetti che trasmettono le nostre informazioni genetiche: DNA, RNA e proteine. Tuttavia, hanno anche scoperto interazioni indetectabili tra questi agenti biochimici, che si nascondono come fantasmi nella macchina, complicando la nostra ricerca per scoprire i segreti della vita, un gene alla volta. Queste interazioni rientrano tutte nell’ambito dell’epistasi, un concetto non esattamente nuovo in biologia, ma la cui influenza e importanza sono solo ora pienamente apprezzate.
L’epistasi è simile alla “sorpresa” degli effetti delle mutazioni quando si combinano, dato ciò che sappiamo su di esse individualmente, come suggerito dal genetista Daniel Weinreich e colleghi. Ogni volta che gli attributi osservabili di una forma di vita differiscono da ciò che ci si aspetterebbe dal DNA, l’epistasi potrebbe essere la causa. Immaginate di conoscere due mutazioni ipotetiche associate a un gambo di fiore che di solito è lungo 40 centimetri: la mutazione A è associata a un gambo lungo (ad esempio, 50 centimetri), mentre la mutazione B conferisce un gambo corto (30 centimetri). Potreste aspettarvi che le mutazioni si annullino a vicenda, lasciando un fiore con un gambo di lunghezza normale. Oppure, la combinazione delle mutazioni potrebbe sommare le loro lunghezze indipendenti, producendo un gambo extra lungo (80 centimetri). Ma invece finiscono per produrre un gambo extra corto (10 centimetri). I genetisti direbbero che c’è una relazione non lineare tra gli effetti delle mutazioni A e B, che porta a un risultato sorprendente. Questa è una firma dell’epistasi.
L’esempio del gambo del fiore rappresenta uno dei casi più semplici di epistasi, in cui l’interazione non lineare si manifesta tra due geni o mutazioni. E ci sono casi nella natura che non sono così diversi da questo esempio ipotetico (come la pigmentazione dei piccioni, dove tre geni sono responsabili). Ma cosa succede nel resto della natura? Il genoma umano, all’ultimo conteggio, ha circa 20.000 geni. Il genoma della mela domestica (Malus domestica) ne ha oltre 57.000. Tutti questi geni diversi significano molte possibili interazioni epistatiche.
L’epistasi può verificarsi anche nei virus, che spesso hanno genomi relativamente piccoli, molti dei quali con meno di una dozzina di geni. Ad esempio, il virus dell’HIV può sviluppare mutazioni che lo rendono resistente ai farmaci. Ma queste mutazioni possono dipendere profondamente dal contesto genetico della forma specifica di HIV. Per identificare le mutazioni chiave, è necessario sapere quali altre mutazioni sono presenti nel suo genoma. Con questo enfasi sul contesto, l’epistasi modifica la grammatica e la logica della biologia molecolare: sarebbe più facile se le “mutazioni per la resistenza ai farmaci” fossero davvero solo mutazioni per la resistenza ai farmaci, indipendentemente da tutto il resto.
In un certo senso, questa è un’idea familiare. Ad esempio, insegno agli studenti nel mio corso di teoria dell’evoluzione che i grandi chef sono esperti nel comprendere e prevedere gli effetti epistatici. La sfida specifica di cucinare piatti con ricette sofisticate, o di essere in grado di improvvisarne di nuovi al volo, sta nel comprendere che gli ingredienti possono interagire in modi sorprendenti. E quindi c’è una lunga tradizione di campi che affrontano il motivo per cui il tutto può essere più di quanto la somma delle sue parti, o almeno diverso.
Infatti, i primi riferimenti all’epistasi sono arrivati poco dopo la riscoperta degli esperimenti di Gregor Mendel all’inizio del XX secolo, che hanno stabilito le nostre idee moderne sull’ereditarietà e sui geni. Nonostante l’assunzione mendeliana secondo cui i geni e le mutazioni agiscono spesso in modo indipendente nella formazione dei tratti, gli scienziati hanno presto osservato diversi controesempi. Nel 1909, William Bateson introdusse il termine epistasi – dal greco per “stare sopra” – cercando di spiegare gli effetti repressivi di alcune mutazioni sugli effetti di altre.
Ma sebbene il concetto sia stato sviluppato molto tempo fa, ci sono voluti quasi un secolo perché l’idea di epistasi emergesse in primo piano. In parte perché rende le cose più difficili per i biologi. La sua attenzione al contesto genetico significa che non può esserci un “gene per i poteri mutanti”, come nei nostri fumetti preferiti – c’è solo un “gene che conferisce poteri mutanti quando è presente in un genoma di un certo tipo e/o in presenza di altre varianti genetiche 1, 2 o 2.578 (forse in una combinazione specifica)”. Quel fumetto ipotetico non è facile da leggere o scrivere.
Alcuni biologi sono così contrari all’idea che non ritengono utile concentrarsi sull’epistasi. Potrebbero obiettare per motivi tecnici, dicendo: “Certo, è reale, ma i singoli geni e le mutazioni contano comunque!” Queste persone non mentono. Conosciamo migliaia di singoli geni o mutazioni che hanno un effetto affidabile e consistente, in molti esperimenti, indipendentemente (almeno così pensiamo) dal contesto genetico. Cioè, ci sono molte storie genetiche importanti da raccontare senza l’epistasi. A volte non ci sono fantasmi.
Ma parte dell’opposizione può anche essere caratterizzata in modo caritatevole come filosofica. Questa scuola sostiene che se possiamo conoscere come funziona una mutazione genica nel genoma della mela solo capendo come dipende dagli altri 56.999 geni, allora ciò introduce un numero astronomico di possibilità – troppe per essere testate rigorosamente. In altre parole, un’accettazione completa dell’epistasi può sembrare quasi nichilista. Prevedere come funzioneranno i geni potrebbe essere complicato, ma non possiamo porre il livello così in alto da richiedere di conoscere tutto su ogni gene (e mutazione). Una realtà del genere renderebbe molti dei nostri sforzi irrimediabilmente caotici. Ahimè, l’unica risposta ragionevole a questa obiezione è una comune nel campo scientifico: non è compito della natura rendere facile lo studio di sé stessa o sottomettersi alle nostre supposizioni. La vita è complessa. Dobbiamo lasciarla essere.
Fortunatamente, le moderne scoperte nello studio dell’epistasi hanno contribuito a svelarne in parte il mistero. Ad esempio, nel 2017 lo statistico Lorin Crawford e colleghi hanno introdotto un metodo (noto come MAPIT) per misurare le interazioni epistatiche tra mutazioni in grandi set di dati che coprono l’intero genoma di una specie, tracciando e misurando efficacemente gli effetti epistatici possibili tra geni e mutazioni esistenti in genomi estesi. Approcci come questo ci consentono di identificare e misurare come questi fantasmi si manifestano in tutto il genoma, aiutandoci a capire da dove provengono i tratti umani, compresi quelli associati al rischio di malattie.
Altri progressi si concentrano sul livello delle proteine: nuovi metodi ci consentono di misurare migliaia di varianti di una singola proteina, permettendoci di vedere come l’epistasi si manifesta in proteine importanti, come nel virus che causa il Covid-19.
Inoltre, una nuova idea chiamata epistasi globale suggerisce che il fantasma potrebbe non essere così spettrale. Con il nostro esempio ipotetico delle mutazioni A e B del gambo del fiore, un approccio di epistasi globale suggerirebbe che gli effetti dell’aggiunta della mutazione B a qualsiasi genoma (che contenga o meno la mutazione A) seguiranno un modello predefinito. Forse la mutazione B agisce come un amplificatore negativo di altre mutazioni e, quando è presente insieme a una mutazione che conferisce un gambo lungo, ne inverte l’effetto. Questo tipo di pattern è già stato osservato in diversi sistemi in modo indipendente. Quanto diffusa sia questa epistasi globale e a quali sistemi si applichi è ancora oggetto di ricerca attuale. Ma è eccitante sapere che potrebbe esserci un modo per prevedere la sorpresa.
La metafora del “fantasma nella macchina” è stata originariamente utilizzata per discutere il problema della dualità mente-corpo, la distinzione tra la mente non fisica e il corpo meccanico che controlla. È stata spesso invocata per descrivere la paura che potremmo non stia costruendo ciò che pensiamo di costruire, che si tratti di macchine sempre più intelligenti o della nostra comprensione di codici genetici che interagiscono in modo sottile. E infatti, la bioingegneria è dove l’epistasi potrebbe causarci più problemi. Chiunque voglia creare nuovi animali da allevamento (o bambini su misura) con tratti desiderabili, una mutazione alla volta, dovrà fare i conti con lo spettro costante di conseguenze impreviste, per non parlare delle enormi questioni etiche.
Questi fantasmi rendono il lavoro dei genetisti ancora più impegnativo, è vero. Ma rendono anche il mondo biologico ancora più fantastico.
